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Comprimidos recubiertos

La dosis recomendada de COZAAR® XQ es una tableta por día. COZAAR® XQ puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar COZAAR® XQ con agua. COZAAR® XQ se puede administrar con otros agentes antihipertensivos. Losartán es un ...

La dosis recomendada de COZAAR® XQ es una tableta por día. COZAAR® XQ puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar COZAAR® XQ con agua. COZAAR® XQ se puede administrar con otros agentes antihipertensivos. Losartán es un tratamiento efectivo de la hipertensión en una dosis diaria de 50 mg a 100 mg mientras amlodipina es efectivo en dosis de 5 mg a 10 mg como monoterapia. La dosis máxima recomendada de COZAAR® XQ es de 5/100 mg. Un paciente cuya presión arterial no se controla adecuadamente con solo losartán o solo con amlodipina podría cambiarse a la terapia de combinación con COZAAR® XQ. COZAAR® XQ 5/50 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con losartán 50 mg o 5 mg de amlodipina solo. COZAAR® XQ 5/100 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con losartán 100 mg o COZAAR® XQ de 5/50 mg. Un paciente coadministrado con losartán y amlodipina puede ser cambiado a COZAAR® XQ (combinación de dosis fija que contiene la misma dosis de cada ingrediente) para mejorar el cumplimiento. Uso en pacientes con insuficiencia renal: No requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (es decir, el aclaramiento de creatinina 20-50 ml/min). Para los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave decir, aclaramiento de creatinina 20 ml/min) o pacientes en diálisis, la administración COZAAR® XQ (no es recomendada. Uso en pacientes con depleción del volumen intravascular: Para los pacientes con depleción de volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos), una dosis inicial de 25 mg de losartán una vez al día debería ser considerada (ver Precauciones). Dado que una dosis de 25 mg de losartán no está disponible con COZAAR® XQ, esta dosis debe lograrse con la monoterapia con losartán. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: En los casos en donde una dosis más baja de losartán (es decir, 25 mg una vez al día) es requerida para los pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, la administración de COZAAR® XQ no es recomendable. Uso en ancianos: Debido a una disminución del aclaramiento en los ancianos, por lo general la terapia de amlodipina debería usualmente ser iniciada en 2.5 mg al día. Dado que una dosis de 2.5 mg de amlodipina no está disponible con COZAAR® XQ, esta dosis debe lograrse con la monoterapia de amlodipina. Uso en adolescentes y niños: Dado que la seguridad y la eficacia de COZAAR® XQ en niños = 18 años de edad no se ha establecido, la administración de COZAAR® XQ no es recomendable.\nDado que la seguridad y la eficacia de COZAAR® XQ en niños = 18 años de edad no se ha establecido, la administración de COZAAR® XQ no es recomendable.\nEn los estudios clínicos no hubo diferencia relacionada con la edad en el perfil de eficacia y seguridad de losartán. Debido a una disminución del aclaramiento de amlodipina en ancianos, con un resultado incremental de AUC de aproximadamente un 40-60% en la terapia de amlodipina debería por lo general iniciarse con 2.5 mg al día. Dado que una dosis de 2.5 mg de amlodipina no está disponible con COZAAR® XQ, esta dosis debe lograrse con la monoterapia con amlodipina.

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Rubros de la IPPA

COMPOSICIÓN:

Ingredientes activos: COZAAR® XQ es suministrado como una TABLETA blanca, oblongada recubierta con película que contiene 7,84 mg de camsilato de amlodipina (equivalente a 5 mg de amlodipina) y 50.00 mg de losartán potásico.

COZAAR® XQ es suministrado como una TABLETA color rosado ligero, oblongada recubierta con película que contiene 7,84 mg de camsilato de amlodipina (equivalente a 5 mg de amlodipina) y 100.00 mg de losartán potásico.

Ingredientes inactivos: Cada tableta contiene los siguientes ingredientes inactivos: hidroxitolueno butilado, glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina, D-manitol, povidona, crospovidona, estearato de magnesio, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, óxido de titanio y talco.

Química: COZAAR® XQ contiene losartán potásico y camsilato de amlodipina.

Losartán potásico: Losartán potásico, una molécula no peptídica, es químicamente descrita como sal 2-butil-4-cloro-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenilo]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol monopotásica.

Camsilato de amlodipina: Camsilato de amlodipina es químicamente descrito como 3-etil 5-metil (4RS)-2-[[2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-sulfonato alcanfor dicarboxilato.

INDICACIONES: COZAAR® XQ (camsilato de amlodipina/losartán potásico) está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial.

COZAAR® XQ puede utilizarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con monoterapia.


MECANISMO DE ACCIÓN:

COZAAR® XQ : Combina dos agentes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control de la presión arterial en pacientes hipertensos: losartán potásico, un bloqueador de receptores de angiotensina II (ARA) y amlodipina, un bloqueante de los canales de calcio (CCB). Losartán bloquea los efectos vasoconstrictores y el secretor de aldosterona de la angiotensina II bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT1 en muchos tejidos. La amlodipina es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para causar una reducción en la resistencia vascular periférica y la reducción de la presión arterial.

Losartán: La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la hormona primaria activa del sistema renina-angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une al receptor AT1 encontrado en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándula suprarrenal, los riñones y el corazón) y provoca varias acciones biológicas importantes severas, incluyendo vasoconstricción y la liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de células musculares lisas. Un segundo receptor de la angiotensina II ha sido identificado como el receptor subtipo AT2, pero no juega ningún papel conocido en la homeostasis cardiovascular.

Losartán es un potente compuesto sintético, activo por vía oral. Basado en bioensayos vinculantes y farmacológicos, se une selectivamente al receptor AT1. In vitro e in vivo, ambos losartán y de su metabolito ácido carboxílico farmacológicamente activo (E-3174) bloquean todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II, independientemente del origen o la vía de síntesis. En contraste con algunos antagonistas de péptidos de la angiotensina II, losartán no tiene ningún efecto agonista.

Losartán se une selectivamente al receptor AT1 y no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular. Además, losartán no inhibe la ECA (quininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En consecuencia, los efectos no directamente relacionados con el bloqueo del receptor AT1, como la potenciación de los efectos mediados por la bradicinina o la generación de edema (losartán 1.7%, placebo 1.9%), no están asociados con losartán.

Amlodipina: La amlodipina es un antagonista del calcio dihidropiridina (antagonista de los iones de calcio o bloqueador de canal lento) que inhibe la afluencia transmembrana de los iones de calcio en el músculo liso vascular y músculo cardiaco. Los datos experimentales sugieren que amlodipina se une a ambos sitios de unión, los dihidropiridínicos y los no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo cardiaco y el músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelular en éstas células a través de canales iónicos específicos. La amlodipina inhibe la afluencia de calcio iónico a través de células de membranas selectivas, con un mayor efecto sobre las células vasculares del músculo liso que en las células del músculo cardiaco.

Efectos inotrópicos negativos se pueden detectar in vitro, pero tales efectos no se han observado en animales intactos a dosis terapéuticas. Concentración de calcio sérico no se ve afectada por la amlodipina. Dentro del rango de pH fisiológico, amlodipina es un compuesto ionizado (pKa=8.6), y su interacción cinética con el receptor del canal de calcio se caracteriza por una tasa gradual de asociación y disociación con el sitio de unión receptivo, resultando en el inicio gradual del efecto.

La amlodipina es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para causar una reducción en la resistencia vascular periférica y la reducción de la presión arterial.

FARMACODINAMIA:

COZAAR® XQ: Ha demostrado ser eficaz en la reducción de la presión arterial. Tanto losartán como la amlodipina reducen la presión arterial al reducir la resistencia periférica. El bloqueo de flujo de calcio y la reducción de la vasoconstricción de la angiotensina II son mecanismos complementarios.

Losartán: Losartán inhibe la respuesta presora sistólica y diastólica a las infusiones de angiotensina II. Durante el pico, 100 mg de losartán potásico inhibe estas respuestas en aproximadamente un 85%, 24 horas después de una sola administración o una de dosis múltiple, la inhibición es de aproximadamente 26-39%.

Durante la administración de losartán, la reacción negativa de eliminar la angiotensina II en la secreción de renina, conduce al incremento de la actividad de renina plasmática. El incremento de la actividad de la renina plasmática provoca un aumento de angiotensina II en plasma. Durante el tratamiento crónico de pacientes hipertensos (6 semanas) con 100 mg/día de losartán, se observaron incrementos de aproximadamente 2-3 veces en la angiotensina II de plasma, durante periodos cortos del tratamiento (2 semanas). En algunos pacientes, se observaron incrementos mayores, particularmente durante un corto plazo de tratamiento (2 semanas). Sin embargo, la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona eran evidentes a las 2 y 6 semanas, lo que indica un bloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II. Después de la interrupción de losartán, la actividad de la renina plasmática y los niveles de angiotensina II declinaron a niveles no tratables dentro de 3 días.

Dado que losartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II tipo AT1, no inhibe la ECA (quininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En un estudio que comparó los efectos de 20 mg y 100 mg de losartán potásico y un inhibidor de la ECA sobre las respuestas a la angiotensina I, angiotensina II y la bradicinina, el losartán demostró bloquear las respuestas a angiotensina I y angiotensina II sin afectar las respuestas a la bradicinina. Este hallazgo es consistente con el mecanismo específico de acción de losartán. En contraste, el inhibidor de la ECA ha demostrado bloquear las respuestas a angiotensina I y mejorar las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, proporcionando así una distinción farmacodinámica entre losartán y los inhibidores de la ECA.

En un estudio de dosis única en hombres normales, la administración de 100 mg de losartán potásico, bajo condiciones de alimentación de alta y baja en sal, no modificó la tasa de filtración glomerular, flujo plasmático efectivo renal o la fracción de filtración. Losartán tuvo un efecto natriurético, que fue más pronunciado en una dieta baja en sal y no pareció estar relacionado con la inhibición de la reabsorción proximal temprana de sodio. Losartán también causó un aumento transitorio en la excreción urinaria de ácido úrico.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria (=2 g/24 horas) tratados por 8 semanas, la administración de losartán potásico 50 mg titulado a 100 mg, redujo significativamente la proteinuria en un 42%. La excreción fraccional de albúmina y el IgG también se redujo significativamente. En estos pacientes, losartán mantuvo la tasa de filtración glomerular y redujo la fracción de filtración.

En mujeres posmenopáusicas hipertensas tratadas durante 4 semanas, con 50 mg de losartán potásico no tuvo ningún efecto sobre los niveles de prostaglandina renal o sistémica.

Losartán no tiene ningún efecto sobre los reflejos autonómicos y ningún efecto sostenido en la noradrenalina plasmática.

Losartán potásico, administrado en dosis de hasta 150 mg una vez al día, no causó cambios clínicamente importantes en los triglicéridos en ayunas, colesterol total o colesterol HDL en pacientes con hipertensión. Las mismas dosis de losartán no tuvieron ningún efecto sobre los niveles de glucosa en ayunas.

En general, losartán causa una disminución del ácido úrico sérico (generalmente <0,4 mg/dl) que persiste en el tratamiento crónico. En ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos, los pacientes no se interrumpieron debido al aumento de la creatinina sérica o el potasio sérico.

En la semana 12, el estudio de diseño paralelo en los pacientes con insuficiencia ventricular izquierda (New York Heart Association Functional Classes II-IV), la mayoría de los cuales recibieron diuréticos y/o digital, el losartán potásico administrado en dosis única diaria de 2.5, 10, 25 y 50 mg fue comparado con el placebo. Las dosis de 25 mg y 50 mg produjeron efectos positivos hemodinámico y neurohormonales los cuales se mantuvieron durante la duración del estudio. Las respuestas hemodinámicas se caracterizaron por un aumento en el índice cardiaco y disminuciones de: presión de la porción capilar pulmonar, resistencia vascular sistémica, la presión arterial sistémica media y la frecuencia cardiaca. La aparición de hipotensión fue relacionada con la dosis en estos pacientes con insuficiencia cardiaca. Resultados neurohormonales se caracterizaron por una reducción en los niveles circulantes de aldosterona y norepinefrina.

Amlodipina:

Hemodinámica: Tras la administración de dosis terapéuticas a los pacientes con hipertensión, amlodipina produce una vasodilatación que resulta en una reducción de la presión arterial supina y de pie. Estas disminuciones en la presión arterial no se acompañan de un cambio significativo en la frecuencia cardiaca o los niveles plasmáticos de catecolaminas con la dosificación crónica. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipina disminuye la presión arterial y aumenta el ritmo cardiaco, en los estudios de hemodinámica de los pacientes con angina crónica estable, la administración crónica oral de amlodipina en los ensayos clínicos no dio lugar a cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardiaca o la presión arterial en pacientes normotensos con angina.

Con la administración crónica oral una vez al día, la eficacia antihipertensiva se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes y ancianos. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipina también se correlaciona con la altura de la elevación del pre-tratamiento, por lo que las personas con hipertensión moderada (presión diastólica de 105-114 mmHg) tenía alrededor de una respuesta del 50% mayor que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica de 90-104 mmHg). Los sujetos normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo en la presión arterial (+1/-2 mmHg).

En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipina resultó en una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento en la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo sin cambios en la fracción de filtración o la proteinuria.

Al igual que con otros bloqueadores de los canales del calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipina ha demostrado generalmente un pequeño aumento en el índice cardiaco sin influencia significativa en el dP/dt o sobre el final de la presión diastólica del ventrículo izquierdo o de volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipina no se ha asociado con un efecto negativo inotrópico cuando se administró en el rango de dosis terapéutico a animales intactos y el hombre, incluso cuando se administra conjuntamente con beta-bloqueantes para el hombre. Hallazgos similares, sin embargo, se han observado en pacientes normales o bien compensados con insuficiencia cardiaca con agentes que poseen importantes efectos inotrópicos negativos.

Efectos electrofisiológicos: Amlodipina no cambia la función del nódulo sinusal o la conducción auriculoventricular en animales intactos o el hombre. En pacientes con angina crónica estable, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la conducción A-H y H-V y el tiempo de recuperación del nódulo sinusal después de la estimulación. Resultados similares se obtuvieron en los pacientes que recibieron amlodipina y beta-bloqueantes concomitantes. En los estudios clínicos en los que amlodipina se administró en combinación con beta-bloqueantes en pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos. En los ensayos clínicos con pacientes con angina sola, la terapia de amlodipina no alteró intervalos electrocardiográficos o produjo mayores grados de bloqueos AV.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción:

Losartán: Tras la administración oral, losartán se absorbe bien y se somete a metabolismo de primer paso, formando un ácido de metabolito carboxílico activo y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos recubiertos de losartán es de aproximadamente 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente. No hubo efectos clínicamente significativos sobre el perfil de concentración plasmática de losartán cuando el medicamento se administró con una comida estándar.

Amlodipina: Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipina, la absorción produce concentraciones plasmáticas máximas entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre 64 y 90%. La biodisponibilidad de amlodipina no se ve alterada por la presencia de alimentos.

Distribución:

Losartán: Tanto losartán como su metabolito activo están =99% al límite de las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que losartán atraviesa la barrera hemato-encefálica lentamente, en todo caso.

Amlodipina: Estudios ex vivo han demostrado que aproximadamente el 93% del medicamento circulante está unido a proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos.

Metabolismo:

Losartán: Alrededor del 14% de una dosis administrada oralmente o intravenosa de losartán se convierte en su metabolito activo. Tras la administración oral e intravenosa de 14C marcado con losartán potásico, la radiactividad primaria del plasma circulante se atribuye a losartán y su metabolito activo. La transformación mínima de losartán a su metabolito activo se ha visto en el uno por ciento de los individuos estudiados.

En adición al metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluidos dos metabolitos importantes formados por hidroxilación de la cadena lateral butilo y un metabolito menor, un glucurónido N-2 tetrazol.

Amlodipina: La amlodipina es ampliamente (cerca del 90%) convertida a metabolitos inactivos a través de metabolismo hepático, con un 10% del compuesto original y 60% de los metabolitos excretados en la orina.

Eliminación:

Losartán: El aclaramiento plasmático de losartán y su metabolito activo es de unos 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y su metabolito activo es de unos 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente. Cuando losartán se administra por vía oral, alrededor del 4% de la dosis se excreta sin cambios por la orina, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta en la orina como metabolito activo. La farmacocinética de losartán y su metabolito activo es lineal con dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg.

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y la disminución de su metabolito activo poliexponencial con una vida media terminal de aproximadamente 2 horas y 6-9 horas respectivamente. Durante la dosis de una vez al día con 100 mg ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de sus metabolitos. Tras una dosis oral de losartán marcado con 14C en el hombre, alrededor del 35% de la radiactividad se recupera en la orina y el 58% en las heces. Después de una dosis intravenosa de losartán marcado con 14C en el hombre, alrededor del 43% de la radiactividad se recupera en la orina y 50% en las heces.

Amlodipina: La eliminación del plasma es bifásica, eliminación terminal de media vida de cerca de 30-50 horas. En estado estacionario los niveles del plasma de amlodipina se alcanzan después de 7-8 días de administración diaria consecutiva.

Características en pacientes:

COZAAR® XQ: No se ha estudiado en ninguna de las poblaciones especiales, debido a la naturaleza bien conocida de losartán y amlodipina. Se recomienda precaución de losartán con insuficiencia renal y hepática, y está contraindicado en la lactancia materna. No se han realizado estudios formales en los ancianos o los niños. Por precaución, amlodipina se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática, y amlodipina está contraindicado en la enfermedad cardiovascular inestable y el embarazo/lactancia.

Losartán: Las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo observadas en ancianos varones hipertensos no son significativamente diferentes de los observados en hombres jóvenes hipertensos.

Las concentraciones plasmáticas de losartán fueron hasta dos veces más altas en mujeres hipertensas en comparación con los hombres hipertensos. Las concentraciones del metabolito activo no fueron diferentes en hombres y mujeres. Esta diferencia farmacocinética aparente, no se juzgan de importancia clínica.

Tras la administración oral en pacientes con cirrosis alcohólica del hígado leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo fueron, respectivamente, 5 veces y 1.7 veces mayores que las observadas en hombres jóvenes voluntarios.

Las concentraciones plasmáticas de losartán no se alteran en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 10 ml/min. En comparación con pacientes con función renal normal, el AUC de losartán es de aproximadamente 2 veces mayor en pacientes en hemodiálisis. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no se alteran en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes en hemodiálisis. Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.

Amlodipina: La farmacocinética de amlodipina no es significativamente influenciada por la insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal, por lo tanto puede recibir la dosis habitual inicial.

Los pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipina con un aumento resultante en el AUC de aproximadamente 40-60%, y una dosis inicial más baja puede ser requerida. Un aumento similar en el AUC se observó en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o grave.

Sesenta y dos pacientes hipertensos de 6 a 17 años de edad recibieron dosis de amlodipina entre 1.25 mg y 20 mg. La holgura de peso ajustable y volumen de distribución fueron similares a los valores en los adultos.


FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

COZAAR® XQ: Los resultados de dos estudios de bioequivalencia en sujetos sanos demostró que el COZAAR® XQ (amlodipina/losartán) 5 mg/50 mg y 5 mg/100 mg comprimidos recubiertos combinados son bioequivalentes a la administración combinada de las correspondiente dosis de losartán potásico (COZAAR®) y camsilato de amlodipina como comprimidos recubiertos individuales.

Amlodipina: La bioequivalencia de besilato de amlodipina y camsilato de amlodipina fue evaluada en un ensayo aleatorio, simple ciego, estudio comparativo cruzado realizado en 18 sujetos sanos.

Grupos de 9 sujetos recibieron una sola dosis de 5 mg de besilato de amlodipina o camsilato de amlodipina. Los tratamientos se cruzaron entonces, después de un periodo de 4 semanas de lavado. Todos los 18 sujetos recibieron ambos tratamientos y completaron el estudio.

Los parámetros farmacocinéticos incluyendo Tmax, Cmax, AUC, y la vida media fueron similares siguiendo una dosis única de 5 mg de besilato de amlodipina y el camsilato de amlodipina sin diferencias estadísticas significativas observadas entre los grupos de tratamiento. En particular, el 90% de los intervalos de confianza para Cmax y el AUC(0-144) para la prueba del medicamento/relación de comparación fueron 0.914-1.120 y 0.995-1.043 respectivamente y entre intervalos de aceptación de 80-125% de bioequivalencia. Los resultados obtenidos en este estudio demostraron que camsilato de amlodipina 5 mg comprimidos recubiertos son bioequivalentes al besilato de amlodipina 5 mg comprimidos recubiertos.

CONTRAINDICACIONES: COZAAR® XQ está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

PRECAUCIONES/ADVERTENCIAS:

COZAAR® XQ

Hipotensión: En los pacientes que están con depleción de volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos) o con estenosis aórtica severa, puede ocurrirle hipotensión sintomática. La depleción de volumen intravascular debe ser corregido antes de la administración de COZAAR® XQ, o una dosis inicial más baja se debe utilizar (ver Dosis y administración). Debido a la aparición gradual de la acción, la hipotensión aguda es poco probable.

Deterioro de la función hepática: Con base en los datos farmacocinéticos que demuestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de losartán en pacientes cirróticos, una dosis más baja de losartán se debe considerar para los pacientes con historial de insuficiencia hepática (ver Dosis y administración y Farmacología clínica, farmacocinética).

Debido a que la amlodipina es extensamente metabolizada por el hígado y la vida media de eliminación del plasma es de 56 horas (t1/2) en pacientes con insuficiencia hepática, valore administrar lentamente amlodipina en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Losartán

Hipersensibilidad: Angioedema. (Ver Efectos secundarios).

Desequilibrio electrolitos/líquidos: Los desequilibrios de electrolitos son comunes en pacientes con insuficiencia renal, con o sin diabetes, y deben ser tratados. En un estudio clínico realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria, la incidencia de hiperpotasemia fue mayor en el grupo tratado con losartán en comparación con el grupo placebo, sin embargo, pocos pacientes suspendieron el tratamiento debido a la hiperpotasemia (ver Efectos secundarios y los resultados de pruebas de laboratorio).

Insuficiencia renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, los cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal han sido reportados en individuos susceptibles, estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al suspender el tratamiento.

Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único. Efectos similares se han reportado con losartán; estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al suspender el tratamiento.

Amlodipina

El aumento de la angina o infarto de miocardio: El empeoramiento de la angina e infarto agudo de miocardio se puede desarrollar después de iniciar o aumentar la dosis de amlodipina, particularmente en pacientes con enfermedad coronaria obstructiva.

EMBARAZO: Cuando se usa en el embarazo durante el segundo y tercer trimestre, los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden provocar lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se detecta un embarazo, COZAAR® XQ debe interrumpirse tan pronto como sea posible.

Aunque no hay experiencia con el uso de COZAAR® XQ en mujeres embarazadas, los estudios en animales con losartán potásico han demostrado daño y muerte fetal y neonatal, el mecanismos por el cual se cree ser farmacológicamente mediado es a través de los efectos en el sistema renina-angiotensina. En los seres humanos, la perfusión renal fetal, el cual es dependiente del desarrollo del sistema renina-angiotensina, comienza en el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto aumenta si COZAAR® XQ se administra durante el segundo o tercer trimestre del embarazo.

No hay estudios adecuados y bien controlados de amlodipina en mujeres embarazadas.


MADRES EN LACTANCIA: No se sabe si losartán o amlodipina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

EFECTOS SECUNDARIOS:

COZAAR® XQ: La seguridad de COZAAR® XQ se ha evaluado en 325 pacientes tratados con la combinación de amlodipina/losartán entre 646 pacientes con hipertensión esencial en 3 estudios clínicos (estudio 201, estudio 301 y estudio 302) durante 8 semanas. Las reacciones adversas han sido clasificados según grados de frecuencias, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100, <1/10), poco frecuentes (= 1/1.000, <1/100); raras (= 1/10,000, <1/1.000), muy raras (<1/10,000).

Tabla 1. Eventos adversos relacionados con el tratamiento*

Sistema de clasificación de órganos

Frecuencia

Evento adverso

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Mareos, dolor de cabeza.

Poco frecuente

Somnolencia.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración

Poco frecuente

Astenia, malestar en el pecho, dolor en

el pecho, saciedad temprana, edema periférico, edema con fóvea.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuente

Malestar abdominal, dispepsia, náuseas,

esofagitis por reflujo.

Trastornos en la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuente

El prurito (generalizado), urticaria

(generalizada).

Trastornos cardiacos

Poco frecuente

Palpitación.

Trastornos vasculares

Poco frecuente

Rubor, hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuente

Disnea.

Trastornos sensoriales del órgano

Poco frecuente

Vértigo.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuente

Poliaquiuria.

* Las experiencias adversas para ser definitivamente relacionadas, probablemente relacionadas o posiblemente relacionadas con el medicamento o considerado incierto por los investigadores.

Información adicional para cada principio activo: Las reacciones adversas se han reportado con los componentes de COZAAR® XQ.

Losartán

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Losartán ha demostrado ser generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos controlados de hipertensión, los efectos secundarios han sido leves y de naturaleza transitoria y no han requerido la interrupción del tratamiento. La incidencia global de efectos secundarios reportados con losartán fue comparable al placebo.

En ensayos clínicos controlados de hipertensión esencial, el mareo fue el único efecto secundario reportado como relacionado con el medicamento que ocurrió con una incidencia mayor que el placebo en el uno por ciento o más de los pacientes tratados con losartán. Además, los efectos ortostáticos relacionados con la dosis se observaron en menos del uno por ciento de los pacientes. Rara vez, se notificó erupción, aunque la incidencia en ensayos clínicos controlados fue menor que el placebo.

En estos ensayos clínicos controlados doble ciego para hipertensión esencial, las siguientes reacciones adversas con losartán ocurrieron en = 1 por ciento de los pacientes, independientemente de la relación del medicamento:

Losartán

(n=2085)

Placebo

(n=535)

Cuerpo en General

Dolor abdominal

1.7

1.7

Astenia/fatiga

3.8

3.9

Dolor de pecho

1.1

2.6

Edema/inflamación

1.7

1.9

Cardiovasculares

Palpitación

1.0

0.4

Taquicardia

1.0

1.7

Aparato digestivo

Diarrea

1.9

1.9

Dispepsia

1.1

1.5

Náuseas

1.8

2.8

Trastornos musculoesqueléticos

Dolor de espalda

1.6

1.1

Calambres musculares

1.0

1.1

Nervioso/psiquiátricos

Mareos

4.1

2.4

Dolor de cabeza

14.1

17.2

Insomnio

1.1

0.7

Respiratorio

Tos

3.1

2.6

Congestión nasal

1.3

1.1

Faringitis

1.5

2.6

Trastorno de los

senos paranasales

1.0

1.3

Infección respiratoria seperior

6.5

5.6

Losartán fue generalmente bien tolerado en un ensayo clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos secundarios más comunes relacionados con el medicamento fueron mareos, astenia/fatiga y vértigo.

En ese estudio, entre los pacientes sin diabetes en la base de inicio, hubo una menor incidencia de nuevos comienzos de diabetes mellitus con losartán en comparación con atenolol (242 pacientes contra 320 pacientes, respectivamente, p <0,001). Debido a que no hubo un grupo con placebo incluido en el estudio, no se sabe si esto representa un efecto beneficioso de losartán o un efecto adverso de atenolol.

Losartán fue generalmente bien tolerado en un ensayo clínico controlado en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria. Los efectos secundarios más comunes relacionados con el medicamento fueron astenia/fatiga, mareos, hipotensión e hiperpotasemia (ver Precauciones, hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico).

Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas en la experiencia después de la comercialización:

Hipersensibilidad: Reacciones anafilácticas, angioedema incluyendo hinchazón de la laringe y glotis que causa obstrucción de vía aérea y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o la lengua, se ha reportado raramente en pacientes tratados con losartán, algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. Vasculitis, incluyendo púrpura de Henoch-Schöenlein, se ha reportado raramente.

Gastrointestinal: Hepatitis (reportado en raras ocasiones), anomalías de la función hepática, vómitos.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Malestar.

Hematológicas: Anemia, trombocitopenia (reportado en raras ocasiones).

Musculoesqueléticos: Mialgia, artralgia.

Sistema nervioso/psiquiátrico: Migraña, disgeusia.

Sistema reproductor y trastornos de mama: Disfunción eréctil/impotencia.

Respiratorias: Tos.

Piel: Urticaria, prurito, eritrodermia, fotosensibilidad.

Besilato de amlodipina:Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Besilato de amlodipina se ha evaluado por seguridad en más de 11.000 pacientes en ensayos clínicos en todo el mundo. En general, el tratamiento con besilato de amlodipina fue bien tolerado a dosis de hasta 10 mg al día. La mayoría de las reacciones adversas durante el tratamiento con besilato de amlodipina fueron de severidad leve o moderada. En ensayos clínicos controlados comparando directamente besilato de amlodipina (N = 1730) a dosis hasta de 10 mg para placebo (N = 1250), la interrupción de besilato de amlodipina debido a reacciones adversas fue requerida en sólo 1.5% de los pacientes y no fue significativamente diferente del placebo (aproximadamente un 1%). Los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza y edema. La incidencia (%) de los efectos secundarios que se produjeron de una manera relacionada con la dosis son los siguientes:

Evento

adverso

2.5 mg

5.0 mg

10.0 mg

Placebo

N=275

N=296

N=268

N=520

Edema

1.8

3.0

10.8

0.6

Mareos

1.1

3.4

3.4

1.5

Rubor

0.7

1.4

2.6

0.0

Palpitación

0.7

1.4

4.5

0.6

Otras reacciones adversas que no estaban claramente relacionados con la dosis, pero se reportaron con una incidencia superior al 1.0% en los ensayos clínicos controlados con placebo, son las siguientes:

Estudios Placebo-Controlados

Besilato de amlodipina (%)

Placebo (%)

(N=1730)

(N=1250)

Dolor de cabeza

7.3

7.8

Fatiga

4.5

2.8

Náuseas

2.9

1.9

Dolor abdominal

1.6

0.3

Somnolencia

1.4

0.6

Por varias experiencias adversas que parecen ser relacionados con el medicamento y la dosis, hubo una incidencia mayor en las mujeres que los hombres asociados al tratamiento de besilato de amlodipina, como se muestra en la siguiente tabla:

Besilato de amlodipina

Placebo

Eventos adversos

Masculino
=%

Femenino
=%

Masculino
=%

Femenino
=%

(N=1218)

(N=512)

(N=914)

(N=336)

Edema

5.6

14.6

1.4

5.1

Rubor

1.5

4.5

0.3

0.9

Palpitaciones

1.4

3.3

0.9

0.9

Somnolencia

1.3

1.6

0.8

0.3

Los siguientes eventos ocurrieron en <1%, pero > 0.1% de los pacientes en ensayos clínicos controlados o en condiciones de ensayos abiertos o la experiencia de comercialización donde una relación de causalidad es incierta, se enumeran para alertar al médico sobre una posible relación:

Cardiovascular: Arritmias (incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación auricular), bradicardia, dolor torácico, hipotensión, isquemia periférica, síncope, taquicardia mareo postural, hipotensión postural, vasculitis.

Sistema nervioso central y periférico: Hipoestesia, neuropatía periférica, parestesia, temblor, vértigo.

Gastrointestinales: Anorexia, estreñimiento, dispepsia1, disfagia, diarrea, flatulencia, pancreatitis, vómitos, hiperplasia gingival.

General: Reacción alérgica, astenia1, dolor de espalda, sofocos, malestar, dolor, rigidez, aumento de peso, disminución de peso:

Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres musculares, mialgia.

Psiquiátrico: La disfunción sexual (masculino1 y mujeres), insomnio, nerviosismo, depresión, sueños anormales, ansiedad, despersonalización.

Sistema respiratorio: Disnea1, epistaxis.

Piel y apéndices: Angioedema, eritema multiforme, prurito1, erupción1, erupción eritematosa, erupción maculopapular.

Sentidos especiales: Visión anormal, conjuntivitis, diplopía, dolor ocular, acúfenos.

Sistema urinario: La frecuencia de micción, el trastorno de la micción, nicturia.

Sistema nervioso autónomo: Sequedad de boca, aumento de la sudoración. Metabólicos y nutricionales: hiperglucemia, sed.

Hematopoiéticos: Leucopenia, púrpura, trombocitopenia.

1 Estos eventos ocurrieron en menos del 1% en los ensayos controlados con placebo, pero la incidencia de estos efectos secundarios fue de entre 1% y 2% en todos los estudios de dosis múltiples.

Los siguientes eventos ocurrieron en <0.1% de los pacientes: insuficiencia cardiaca, irregularidad del pulso, extrasístoles, decoloración de la piel, urticaria, sequedad de la piel, alopecia, dermatitis, debilidad muscular, contracciones, ataxia, hipertonía, migraña, piel fría y pegajosa, apatía, agitación, la amnesia, la gastritis, aumento del apetito, deposiciones sueltas, tos, rinitis, disuria, poliuria, parosmia, alteración del gusto, acomodación visual anormal, y la xeroftalmía.

Otras reacciones que ocurrieron esporádicamente y no se puede distinguir de los medicamentos o los estados concurrentes de enfermedades como el infarto de miocardio y angina.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas en la experiencia después de comercialización: Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

El evento después de comercialización ha sido reportado con poca frecuencia donde una relación de causalidad es incierta: ginecomastia. En la experiencia después de comercialización, ictericia y elevación de las enzimas hepáticas (en su mayoría consistentes con colestasis o hepatitis), en algunos casos lo suficientemente graves como para requerir hospitalización, se han reportado en asociación con el uso de besilato de amlodipina.

El besilato de amlodipina ha sido utilizado con seguridad en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva bien compensada, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, diabetes mellitus, y los perfiles de lípidos anormales.

Resultados de las pruebas de laboratorio

COZAAR® XQ: La frecuencia lenta del corazón se ha observado en algunos pacientes, 8 semanas después de la administración de amlodipina/losartán, pero el cambio en la frecuencia cardiaca no fue clínicamente significativa.

El aumento de creatinina en sangre y el aumento de enzimas hepáticas fueron reportados en algunos pacientes, pero el monitoreo específico de laboratorio no fue requerido.

Losartán: En ensayos clínicos controlados de hipertensión esencial, cambios clínicamente importantes en los parámetros estándar de laboratorio rara vez se asociaron con la administración de COZAAR. Hiperpotasemia (potasio sérico>5.5 mEq/l) en el 1.5% de los pacientes en los ensayos clínicos de hipertensión. En un estudio clínico realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria, 9.9% de los pacientes tratados con COZAAR y 3.4% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron hipercalemia (ver Precauciones, hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico). Las elevaciones del ALT ocurrieron raramente y generalmente cesaron al suspender el tratamiento.

Amlodipina: La terapia de amlodipina no se ha asociado con cambios clínicamente significativos en las pruebas de laboratorio de rutina. No hay cambios clínicamente relevantes observados en el potasio sérico, glucosa sérica, triglicéridos totales, colesterol total, colesterol HDL, ácido úrico, nitrógeno ureico en sangre, o la creatinina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

COZAAR® XQ: No se han conducido estudios de interacción de medicamentos con COXAAR® XQ y otros medicamentos, sin embargo, se han realizado estudios con los componentes individuales de losartán y amlodipina, como se describe a continuación.

Losartán: En ensayos clínicos farmacocinéticos, no hay interacción con otros medicamentos de importancia clínica que se hayan identificado con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital, ketoconazol y eritromicina. Rifampicina y el fluconazol se han reportado para reducir los niveles del metabolito activo. Las consecuencias clínicas de estas interacciones no han sido evaluadas.

Al igual que con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio, pueden producir incrementos del potasio sérico.

Como con otros medicamentos que afectan a la excreción de sodio, la excreción de litio puede ser reducida. Por lo tanto, los niveles séricos de litio deben ser monitorizados cuidadosamente si las sales de litio se administran conjuntamente con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores COX-2) pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. Por lo tanto, el efecto antihipertensivo antagonistas de los receptores de la angiotensina II o inhibidores de la ECA puede ser atenuado por los AINE incluyendo inhibidores selectivos COX-2.

En algunos pacientes con función renal alterada (por ejemplo, los pacientes ancianos o pacientes con depleción de volumen, incluidas aquellos con tratamiento con diuréticos) que están siendo tratados con medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II o inhibidores de la ECA podrían resultar en un mayor deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución en pacientes con función renal alterada.

Amlodipina

Datos In vitro: Los datos in vitro indican que amlodipina no tiene efecto sobre la proteína de plasma humana vinculante de la digoxina, fenitoína, warfarina, e indometacina.

Cimetidina: La administración conjunta de amlodipina con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipina.

Jugo de toronja: La administración conjunta de 240 ml de jugo de toronja con una dosis oral única de amlodipina 10 mg en 20 voluntarios saludables no tuvo efectos significativos en la farmacocinética de amlodipina.

Magnesio y antiácidos de hidróxido de aluminio: La administración conjunta de un antiácido de magnesio e hidróxido de aluminio con una dosis única de amlodipina no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipina.

Sildenafil: Una dosis única de 100 mg de sildenafil en pacientes con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipina. Cuando amlodipina y sildenafil se utilizaron en combinación, cada agente independiente ejerce su propio efecto reductor en la presión arterial.

Atorvastatina: La administración conjunta de múltiples dosis de 10 mg de amlodipina con 80 mg de atorvastatina resultó sin cambio significativo en el estado estacionario farmacocinético de los parámetros de atorvastatina.

Digoxina: La administración conjunta de amlodipina con digoxina no cambió los niveles séricos de digoxina o el aclaramiento renal de digoxina en voluntarios normales.

Etanol (alcohol): Dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipina no tuvieron efecto significativo sobre la farmacocinética de etanol.

Warfarina: La administración conjunta de amlodipina con warfarina, no cambió el tiempo de respuesta de la warfarina protrombina.

Medicamentos/interacciones con pruebas de laboratorio: No se conocen.

SOBREDOSIS:

COZAAR® XQ: No hay datos disponibles relativos a la sobredosis de COZAAR XQ en los seres humanos. La sobredosis de cada ingrediente de amlodipina y losartán se describen.

Losartán: Información limitada está disponible sobre la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). En caso de hipotensión sintomática, el tratamiento de soporte debe ser instituido.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.

Amlodipina: La sobredosis puede esperarse que cause vasodilatación periférica excesiva con hipotensión marcada y, posiblemente, una taquicardia refleja. En los seres humanos, la experiencia con sobredosis intencional de amlodipina es limitada.

Una dosis única oral de maleato de amlodipina equivalente a 40 mg amlodipina/kg y 100 mg de amlodipina/kg en ratones y ratas, respectivamente, causaron la muerte. Dosis orales únicas maleato de amlodipina equivalente a 4 o más mg de amlodipina/kg o más en los perros (11 o más veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base mg/m2) provocó una marcada vasodilatación periférica e hipotensión.

En caso de que una sobredosis masiva ocurriera, iniciar un monitoreo activo cardiaco y respiratorio. Las frecuentes mediciones de la presión arterial son esenciales. En caso de hipotensión, provea soporte cardiovascular, incluyendo la elevación de las extremidades y la administración prudente de los fluidos. Si se mantiene la hipotensión que no responde a estas medidas conservadoras, considere la administración de vasopresores (por ejemplo, fenilefrina), con atención al volumen circulante y la salida de orina. Como amlodipina está altamente unido a proteínas, la hemodiálisis no es probable que sea de beneficio.

CLASE TERAPÉUTICA: COZAAR® XQ (camsilato de amlodipina*/losartán potásico) es una combinación de un bloqueador del canal de calcio y un receptor de la angiotensina II (tipo AT1).

* (Ver Farmacología clínica)

PRESENTACIÓN: COZAAR® XQ comprimidos recubiertos de 5 mg/50 mg y comprimidos recubiertos de 5 mg/100 mg está disponible en caja con 30 comprimidos recubiertos.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Teléfono: (507) 282-7200

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ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperaturas inferiores a 30 °C. Conservar en el empaque original. Protegerlo de la humedad.